朱元璋占据定远后，威声大振，有不少义军主动归附，朱元璋的力量不断壮大。公元1355年，郭子兴患病身亡，刘福通农民起义军建立的宋政权任命朱元璋为义军的副元帅。不久，两位副帅相继战死，朱元璋又被提升为大元帅。至此，郭子兴亲手缔造的起义军队伍全部归朱元璋调动指挥了。

公元1356年春，朱元璋亲率军队攻占金陵之后，改金陵为应天府。朱元璋充分利用有利形势，以应天府为中心，先后迅速攻克镇江、长兴、常州、宁国、江阴、常熟、池州、徽州、扬州、衢州等地，成为称雄一方的霸主。

公元1357年，朱元璋接受名儒朱升的建议，高筑墙，广积粮，缓称王。他还按照朱升的策略，不断扩充兵力，加强训练，提高将士作战的水平。同时，朱元璋在战事频繁的空隙中，抓紧粮食生产，抽出一些将士，利用战争的空闲时间开荒种田。几年的时间，这些措施不仅解决了军队战时粮食困难的问题，而且还有了大量的剩余，这样就大大减轻了势力范围内农民的负担，军民皆大欢喜，使朱元璋的起义军得到了百姓的拥护。经过数年积蓄力量，开拓疆土，朱元璋建立起了一支强大的军队。

当时，雄踞东方的张士诚占据了以苏州为中心的太湖流域和长江三角洲的广大富庶地区。独霸西方的徐寿辉以武昌为中心，控制了湖广、江西的大片肥田沃土。随着朱元璋军事实力的不断强大，他与各个义军割据政权的矛盾也日益尖锐，决战随时会展开。

公元1360年，徐寿辉的部将陈友谅在江州将徐寿辉杀死，并称帝，定国号为汉。陈友谅同张士诚合谋共同举兵，进攻应天，企图顺江而下一举消灭朱元璋的队伍。这场战役持续了一个多月，最终朱元璋取得了鄱阳湖决战的重大胜利。鄱阳湖之役后，朱元璋的领土已扩大到长江中下游的广大地区，地广兵多，局面打开了。

朱元璋在消灭了陈友谅势力后又开始向张士诚起进攻。不久，朱元璋率领他的红巾军攻占了张士诚盘踞的长江下游大片地区后，又制伏了浙东的方国珍，平定了福建的陈友谅，并乘胜南进，攻克广东、广西。此时，除四川、云南外的整个南部中国都在朱元璋的控制之下。随后，朱元璋调集精锐部队实施北伐，同元朝政权展开最后的大决战。这时的元朝政权在红巾军连续的沉重打击下，加之内部派系林立，矛盾重重，已是摇摇欲坠，不堪一击。

公元1367年，朱元璋派徐达、常遇春率兵北伐，到次年农历四月间，北伐军实现了对元朝大都的包围。在北伐军横扫中原，直逼大都的时候，元军却因皇位的争夺而忙于内战。潼关失守，元顺帝才慌忙调集正内战不休的队伍，南下迎战。但疲惫的元军哪里还有战斗力，逢战必败。元顺帝眼见大势已去，只得带着后妃、太子狼狈逃往上都。

公元1368年农历正月，朱元璋在南京称帝，改元洪武，国号大明。册立长子朱标为皇太子，仍以李善长、徐达为左右丞相。大封文武百官，给功臣名将加官晋爵。农历八月，徐达统领大军攻进大都，元朝政权宣告败亡。接着，徐达、常遇春攻占了北方诸省。1371年，朱元璋又遣水陆两军，平定了四川，1382年平定了云南。1387年，元朝丞相纳哈出降辽东。至此，除漠北、新疆外，全国已基本在朱元璋的统治下。