1555年10月，第2次川中岛合战结束后，回到越后的上杉谦信还没等喘上一口气，家臣间为争夺对方领地而产生的纷争就让这条龙伤透了脑筋。家臣们纷纷来到上杉谦信面前，希望得到他的仲裁。面对内部纷争，上杉谦信心灰意冷。

1556年3月，上杉谦信独自前往高野山，准备在那里出家。得悉此消息的家臣们深感意外，急忙召开紧急会议。随后，众人自驱逐了想趁内乱谋反的家臣，极力劝阻上杉谦信出家。上杉谦信答应了大家的请求，但同时提出了一个条件，要求家臣起誓相互团结，一致御敌，并让他们将自己的儿子作为人质送往本城春日山城。这年上杉谦信27岁。

第4次的川中岛合战是5次合战中最精彩也最惨烈的一次。在这次战斗中，武田信玄采用了军师山本勘助提出的“啄木鸟战法”，派遣一支别动队夜袭上杉谦信位于妻女山的本阵，欲将其赶下山，而武田信玄则率8000本阵人马在山前的八幡原守株待兔。但是上杉谦信识破了武田信玄的计谋，武田本阵遭受了几乎上杉谦信全军的攻击。据说，在这次战斗中，上杉谦信还和武田信玄来了次一对一的对决。这次对决“甲斐之虎”受伤，而“越后之龙”则全身而退。

这次合战武田信玄一方战死者近5000人，上杉谦信一方战死者达3500多人。武田信玄损失了包括胞弟武田信繁在内的诸多名将，备受信赖的军师山本勘助为了承担“啄木鸟战法”的失败，抱着必死的信念冲进敌阵，在砍死众多敌军后战死。

11年的川中岛合战，让龙虎之争打得难解难分。也正是在这一次又一次的川中岛合战中，这对战国双雄逐渐加深了对彼此的了解，互生英雄相惜的好感。1573年5月，在武田信玄临死之前，曾一再嘱咐其子武田胜赖与上杉谦信冰释前嫌，重修友好，认为在无信义的乱世，只有上杉谦信才是真正可信赖之人。

在得知武田信玄死讯之后，“越后之龙”十分伤感，暂停各种娱乐3天，并派使者前去吊唁。此时，有家臣提出趁机攻取甲斐，上杉谦信认为“乘人之危之举，不齿为之”，没有采纳家臣的建议。直到死，上杉谦信也没为难过武田信玄的继任者。

不仅武田信玄对上杉谦信的人格肯定有加，战国时期的其他大名也十分钦佩他的为人。他的老对手北条氏康曾对他的儿子说，武田信玄、织田信长都是两面三刀之人，只有上杉谦信不一样，受人之请，必忠人之事，在整个日本，只有上杉谦信一人值得信任。

武田信玄死后，在诸多战国大名中，真正能称得上“越后之龙”对手的只剩下织田信长一人。

1577年，上杉谦信兵围七尾城，守城大将长纲连与织田信长交好，便一面坚守城池，一面派人向织田信长求援。织田信长立刻命自己最勇猛的武将柴田胜家为主帅，统兵5万，欲与上杉谦信决战。然而这时，上杉谦信已经通过内应一举荡平了七尾城，得悉七尾城被破的织田细长决定撤兵，但事有不巧，此时恰逢手取川涨水，织田军无法后撤，被赶来的上杉谦信打了个人仰马翻。织田信长与上杉谦信的第一次正面交锋以惨败告终。

1578年4月，上杉谦信下达了与织田信长再次对决的命令，但是这次命运之神似乎特别眷顾织田信长，就在上杉谦信准备起兵之际，上杉谦信突然因病去世。因为上杉谦信喜欢饮酒，有“酒豪”之称，有人认为他的死因可能是由于饮酒过量而死。就这样，这位“军神”以突然死亡的方式结束了自己短暂而辉煌的一生。